En los últimos años hemos ido comprobando como muchos grandes “dogmas biológicos” se han ido desmoronando, a modo de ejemplos se pueden mencionar:

 

 

• el sentido único obligado del flujo informativo;

• la correlación un gen - una proteína;

• la inalterabilidad de los genes; el concepto de “ADN basura”;

• la proscripción radical del lamarkismo;

• la selección natural como único mecanismo evolutivo, etc. 

 

 

    Uno de los dogmas férreamente defendidos por décadas era la creencia que nuestro componente genético se debía exclusivamente a la secuencia de nucleótidos presente en el ADN; se creía que, de no ser que surgieran mutaciones genéticas a lo largo de la vida del individuo, que alteraran la secuencia nucleotídica del ADN, los genes que se poseían al nacer, marcarían nuestro fenotipo de por vida. Es decir, se pensaba que si poseíamos un gen que predispusiese a una determinada enfermedad, irremediablemente deberíamos padecerla. Sin embargo, hoy en día se sabe que el poder abrumador que creíamos poseían los genes, siendo importantes, no es tan transcendental. Nuestro genoma puede contener genes que predispongan a ciertas enfermedades u otras características fenotípicas, que puede que no lleguen a expresarse durante la vida del individuo, o que solo se expresen ante circunstancias ambientales muy particulares. Así, la actividad de los genes está bajo control de interruptores que los encienden y apagan, alterando el fenotipo de la persona. El estudio de estos interruptores controlados ambientalmente se denomina epigenética.  Hoy sabemos que factores tan diversos como la dieta, el cariño familiar, estímulos intelectuales, higiene y consumo de alcohol o tabaco, entre otros, determinan de una u otra manera la forma en la que los genes se van a expresar y con ello, favorecer unos caminos sobre otros en el desarrollo de la persona. Es claro que el ser humano es el resultado de una compleja red de interacciones entre factores externos y factores internos (información genética).

 

    Es decir, es necesario relativizar el gencentrismo [1] que ha dominado en biología todo el siglo XX, entendiendo que, sin negar la importancia del material genético, éste ha sido sobredimensionado.

 

    Aunque la epigenética sea normalmente considerada como una disciplina muy reciente, fue Aristóteles quien utilizó el concepto de epigénesis: el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa. Sin embargo, dejando de lado el recuerdo de Aristóteles, podría señalarse que el precursor de la epigenética fue Jean-Baptiste Lamarck, con su defensa de la herencia de los caracteres adquiridos. Sin embargo, las nuevas ideas darwinianas, sumada a su falta de claridad expositiva y a su carácter, provocaron su descrédito. Posteriormente Conrad Hal Waddington, propone la  metáfora del paisaje epigenético (ver figura 1), y define lo que es hoy “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo” [2].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 1. Metáfora del paisaje epigenético.

 

 

    En la metáfora de Waddington, la bola representa la célula, la cima del paisaje representa el cigoto (la primera célula del individuo) y la base, la etapa final diferenciada. Existen caminos hacia la diferenciación ya establecidos por la secuencia génica, pero el recorrido de la bola (de la célula) solo es predecible en el primer tramo, luego, ésta puede seguir varios caminos en función de los estímulos  externos a la célula. Si bien los caminos que se pueden tomar están predeterminados genéticamente, cual camino se toma depende de los genes que se expresen. Los interruptores que encienden o apagan los genes corresponden a las marcas epigenéticas provocadas directa o indirectamente por los diversos factores ambientales que han afectado a la persona y por ende a sus células.

 

    La epigenética hoy puede ser definida como “los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis y por meiosis, que no entrañan una modificación en la secuencia del ADN y que pueden ser reversibles”.[3]  De acuerdo con ello, las funciones de los genes pueden ser de dos niveles:

 

 

• transmisión del material genético de generación en generación, lo que sería el campo de la genética; y

 

• cómo funcionan durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del ovocito hasta el adulto, lo que sería el campo de la epigenética.

 

 

    Ahora bien, la epigenética surge para dar repuesta a observaciones que no pueden ser explicadas por los principios genéticos tradicionales; es decir, constituye un puente entre las influencias genéticas y las ambientales

 

    Los mecanismos moleculares implicados en la regulación epigenética consisten, esencialmente, en el control de la expresión de ciertos genes mediante la metilación del ADN, cercanas a sus promotores o por modificación postraduccional de las histonas mediante acetilación o metilación. Estos procesos llevan consigo el silenciamiento temporal o permanente de ciertos genes o, en su caso, su activación en el momento requerido.

 

MARCAS EPIGENÉTICAS

 

    Las marcas epigenéticas constituyen un mecanismo pre-transcripcional de regulación de la expresión génica que cambian la estructura de la cromatina por la acción conjunta y sinérgica de tres procesos: variaciones en los patrones de condensación de la cromatina, grado de metilación del ADN y modificaciones covalentes de las histonas (metilación y acetilación).

 

    Un hecho de extraordinaria importancia en relación con las marcas epigenéticas es que, al contrario que los polimorfismos genéticos, no son permanentes. Así, diversos factores ambientales, como el estrés, la dieta o el ejercicio físico, y otros relacionados con la obesidad, como la hiperglucemia, el estrés oxidativo, la hipoxia o la inflamación, modulan los cambios epigenéticos y contribuyen a su plasticidad a lo largo de la vida. Finalmente, otros factores originados por la actividad humana, como algunos metales pesados, pesticidas y químicos ambientales, también parecen actuar a través de procesos epigenéticos.

 

METILACIÓN DEL ADN

 

    La metilación del ADN es el mecanismo epigenético mejor caracterizado. La metilación se produce por la adición de un grupo metilo (CH3 -) en una de las bases nitrogenadas del ADN, en particular a la citosina (ver figuras 2).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FIGURA 2. Metilación de citosinas seguidas por guaninas (dinucleótidos CG). SAM: S-adenosil-metionina.

 

 

    La 5-metilcitosina ( 5mC, es decir citosina metilada ) constituye un 1% del total de las bases del ADN de las células somáticas humanas. Se ha comprobado que la presencia de 5mC produce un cambio conformacional en la doble cadena de ADN, generando un impedimento estérico en la unión de los factores de transcripción, necesarios para iniciar la expresión génica. Esto explica que aquellos genes que se encuentran altamente metilados, puedan presentar inhibición de su expresión.

 

    Las enzimas encargadas de transferir grupos metilo al ADN se denominan ADN metiltransferasas (DNMTs), de las cuales existen dos tipos, las ADN metiltransferasas (DNMT3A y 3B), que introducen grupos metilo a sitios CG desmetilados; y las ADN metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1), que tras la replicación del ADN aseguran el patrón de metilación del ADN parental, el cual se copia fielmente y de manera semiconservativa desde la hebra parental metilada a la hebra de ADN hija recién sintetiza.

 

Metilación en secuencia CG

 

    La metilación del ADN es una modificación epigenética caracterizada por la incorporación de grupos metilos en la citosina dentro de los islotes de dinucleótidos CG. La regulación epigenética de la función génica juega un rol relevante en el desarrollo y la metilación es el mecanismo que asegura la expresión específica de tipos celulares de un limitado grupo de genes. Diferentes enfermedades, entre ellas el cáncer, presenta patrones alterados de metilación que cambian el balance perfecto epigenético que existe en las células normales.

 

    Los dinucleótidos CG no se distribuyen de manera uniforme por el genoma, existen zonas en el ADN que son más susceptibles de ser metiladas. Estas regiones, constituidas por al menos 200 pares de bases de longitud, tienen una frecuencia cinco veces mayor de dinucleótidos CG que otras zonas y reciben el nombre de “islas CG”. A lo largo de todo el genoma humano existen aproximadamente unas 29.000 islas CG, la gran mayoría no se encuentra metilada en todos los estados del desarrollo, ni en todos los tejidos. Además de estas islas de elevada frecuencia de metilación, existen también dinucleótidos CG dispersos por el gen.

 

    Para entender, en términos generales, como la metilación del ADN es capaz de regular la expresión génica debemos recordar la estructura básica de un gen y de la cromatina. Todo gen posee una región llamada promotor, el cual a menudo posee islas CG. Cuando el ADN no se encuentra metilado, se permite la entrada de la enzima responsable de la transcripción del gen (la enzima ARN polimerasa) y de los factores de transcripción (FT) necesarios para la síntesis del ARN mensajero (ARNm). Sin embargo, si el ADN se encuentra metilado, ni la ARN polimerasa ni los factores de transcripción pueden acceder al promotor del gen y como consecuencia, se impide su transcripción.

 

Metilación en secuencia no-CG (CH)

 

    La plasticidad  de los circuitos cerebrales es dependiente de la experiencia, es aquella capacidad de remodelarse en función a cambios moleculares, estructurales y funcionales propios de las experiencias vividas por el individuo. La actividad neuronal moldea continuamente nuestro cerebro durante todas las etapas de nuestra vida, desde la infancia hasta la edad adulta. Modificaciones epigenéticas de las histonas y del ADN parecen ser mecanismos moleculares que conducen a modular los cambios transcripcionales que subyacen a la fina puesta a punto de las conexiones sinápticas y de los cableados de circuitos durante la plasticidad dependiente de los estímulos recibidos.

 

    El reciente descubrimiento de que la metilación de citosina es una marca epigenética especialmente dinámico en las células del cerebro ha aumentado el interés de los neurólogos en la comprensión del papel que juegan las modificaciones covalentes de histonas y ADN en la remodelación de los circuitos neuronales.

 

    Hasta no hace mucho se desconocían las causas que podían provocar estos cambios observados durante el desarrollo de las personas; sin embargo, un artículo publicado en la revista Science[4] el año 2013 proporciona las primeras claves para entender este proceso. Se descubrió que el córtex frontal de las personas, la parte del cerebro responsable de la conducta y la adquisición de nueva información,  experimenta un importante cambio epigenético desde el nacimiento hasta el final de la adolescencia; es decir, el conjunto de marcas epigenéticas que se encargan de encender o apagar los genes de nuestro ADN, se ve rediseñado de acuerdo a nuestras propias experiencias (figura 3).

 

    Los resultados del estudio muestran que la metilación del ADN es clave en la formación de los espacios de comunicación entre neuronas (sinapsis). Los patrones de metilación del ADN hacen que se expresen genes específicos en determinados tipos de células. Es así como, los diferentes tipos de neuromas, como las piramidales y las productoras del neurotransmisor GABA, tienen sub-patrones de metilación del ADN específicos que no encontramos en otras células.

 

    Lo sorprendente es que la metilación del ADN en las neuronas, no solo se observa en secuencias CG, sino que además, se produce en la citosina perteneciente a la secuencia CH, donde H puede ser adenina, timina o citosinasto podría ser interpretado como marcas epigenéticas de diferentes colores, lo quepermitiríacambiar el significado a la marcaepigenética en si. Otro aspecto relevante del descubrimiento, es el hecho que el aumento de la cantidad de marcas epigenéticas CH se correlaciona con un aumento en la formación de nuevas sinapsis (sinapotogénesis).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FIGURA 3. Metilación del ADN de las neuronas humanas.

 

 

    Otro estudio publicado en Nature Neuroscience [5] demostró que a diferencia de la metilación tipo CG, la metilación CH se establece durante la maduración neuronal y requiere de la enzima ADN metiltransferasa 3A (DNMT3A). Todo esto sugiere que una proporción considerable del genoma neuronal está bajo la regulación de metilación de citosina y proporciona una nueva base para la comprensión del papel de esta modificación epigenética clave en el sistema nervioso.

 

    Estos y otros resultados confirman la importancia de los estímulos ambientales (alimentación, cariño, enseñanza, etc.), los que afectan al individuo desde su concepción, desarrollo embrionario, desarrollo fetal, lactancia, crecimiento y adolescencia, y que repercuten durante toda su vida.

 

MODIFICACIÓN DE LAS HISTONAS

 

La organización de la cromatina es crítica a la hora de realizarse procesos celulares tales como replicación, reparación, recombinación y transcripción (expresión génica). La remodelación de la cromatina, además de involucrar la metilación del ADN (CG y no CG), es también regulada por modificaciones post-traduccionales las Histonas. Éstas pueden modificarse mediante mecanismos de fosforilación, acetilación, metilación, ubiquitinación y sumoilación, que pueden ocurrir en múltiples residuos aminoácidicos de las histonas. Estos residuos se encuentran en extremo amino de las histonas, el que interacciona directamente con el ADN.

 

Las modificaciones post-traduccionales son catalizadas por enzimas que generalmente se asocian a complejos activadores o represores de la transcripción. Así por ejemplo, las histonas acetiltransferasas pueden modificar las histonas,disminuyendo la interacción histona - ADN. Esto permite una movilización y un reordenamiento del nucleosoma, facilitando el acceso de la maquinaria de transcripción y con ello facilitando la expresión del génica (figura 4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FIGURA 4. Remodelación de la cromatina: (A) Cuando actúan las histonas deacetilasas, se pierde la acetilación, la cromatina se compacta y se impide la transcripción. (B) Cuando las histonas de los nucleosomas se acetilan, la cromatina se relaja y deja pasar a los factores de transcripción (TF). Es decir, que se activa la función del gen y se transcribe el mensaje al ARNm. Cuando el ADN se encuentra metilado y las colas de las histonas hipoacetiladas, el ADN y las histonas forman una estructura compacta, transcripcionalmente inactiva (heterocromatina). En cambio, cuando las colas de las histonas presentan grupos acetilo y el ADN pierde las metilaciones se produce una estructura de la cromatina más relajada (eucromatina), que permite la unión de los factores de transcripción al ADN iniciándose la transcripción de los genes

 

REFERENCIAS

 

[1] Este gencentrismo explica de igual manera la equiparación efectuada tradicionalmente entre los planos innato y genético, de manera que se ha considerado que un rasgo solamente es innato si se podía remitir al plano del genoma.

 

[2] Waddington C.H. Preliminary notes on the development of the wings in normal and mutant strains of drosophila. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1939;25:299-307.

 

[3] Holliday R. Epigenetics comes of age in the twenty first century. Journal of Genetics 2002; 81: 1-4.

 

[4] R. Lister, et al., Dynamic epigenomic reconfiguration during mammalian brain development. Science 341, 1237905 (2013). DOI: 10.1126/science.1237905.

 

[5] Junjie U Guo et al., Distribution, recognition and regulation of non-CpG methylation in the adult mammalian brain. Nature Neuroscience 17, 215–222 (2014). doi:10.1038/nn.3607

 

 

 

NEUROEPIGENETICA

 

La neuroepigenética nace como consecuencia del descubrimiento de la diversidad de papeles que desempeña los mecanismos epigenéticos en diferentes procesos del sistema nervioso central (SNC) tales como el aprendizaje, el desarrollo del SNC y algunas patologías (Tabla 1). Básicamente lo que hagamos a nuestro cuerpo y mente durante nuestra efímera existencia repercutirá de manera positiva o negativa no solo en nosotros mismos sino también podría hacerlo en nuestros hijos y nietos. Nuestro estilo de vida definirá nuestro pool epigenético en mayor o menor medida. Esto implica de alguna manera una carga moral para cada uno de nosotros, porque somos responsables no solo de nuestro pool genético sino también epigenético que recibirán nuestros descendientes.

 

Está cada vez más claro que la experiencia ambiental regula mecanismos epigenéticos en el SNC. Los cambios epigenéticos conllevan alteraciones en la expresión génica en las células del SNC y esto desencadena cambios en la función neuronal que son duraderos y en algunos casos perpetuos. Entender dichos mecanismos en patologías relacionadas con el SNC ayudaría a descubrir, por ejemplo, nuevos biomarcadores y a generar terapias más eficaces que palien o curen dichas enfermedades tan devastadoras para la sociedad actual.

 

 

 

 

 

Tabla 1. Algunas de las áreas donde los mecanismos epigenéticos han sido implicados con la función del sistema nervioso humano.

 

 

 

 

LA ERA DEL EPIGENOMA

 

Como ha sido comentado, en el núcleo celular existe una especie de código de acuerdo con las marcas epigenéticas que se colocan tanto en el ADN como en las histonas. La combinación de “colores” (metilación del ADN) y de “banderitas” (modificaciones de las histonas), contiene información sobre muchos procesos celulares diferentes: si la región es accesible o no, si en ese lugar hay genes o no, si los genes están activos o inactivos, si esa región ha sido dañada y necesita ser reparada, entre muchas otras cosas. Estas marcas constituyen en su conjunto el epigenoma de la célula.

 

El campo de la epigemómica es muy reciente y ha cambiado nuestra visión respecto de la información que podríamos heredar a nuestros descendientes. Es así como en Agosto del año 2004 un trabajo publicado en la revista Nature Neuroscience mostraba cómo se producían cambios epigenéticos en respuesta a determinadas pautas comportamentales maternas en ratas [6].

 

Dicho en otras palabras, la forma en que las madres cuidaban a sus crías modificaba la actividad de algunos genes mediante cambios epigenéticos inducidos por el ambiente (en este caso, el comportamiento materno). Estos cambios favorecían que las crías, al crecer, cuidaran a sus propias crías de la misma manera como ellas habían sido cuidadas.

 

Desde hace mucho tiempo se conocía que, en los mamíferos, la manera como una madre cuida y atiende a sus crías es fundamental para el desarrollo de las conductas sociales del animal adulto. Durante el período de lactancia las crías tienen una intensa interacción con su madre, fundamentalmente a través de la conducta. En ratas, por ejemplo, cuando una cría se escapa del nido la madre vuelve a ponerla adentro y comienza a lamerle el cuerpo (especialmente el área anogenital) y a adoptar una postura de flexión sobre ella para amamantarla.

 

Aunque parezca reduccionista, estas dos pautas comportamentales básicas son fundamentales para el desarrollo posterior de la cría. El aislamiento durante el período posnatal causa en ratas una enorme carencia en el posterior despliegue de la conducta materna, déficit de atención, disminución en la capacidad de aprendizaje, las vuelve más impulsivas e hiperactivas y emocionalmente más reactivas en comparación con hembras criadas por madres que tienen conductas de crianza normales.  En definitiva, los cuidados maternos, durante la infancia, determinan diferencias individuales de reactividad al estrés en la edad adulta (ver figura 5).

 

Dado que hay marcas epigenéticas que pueden indicar si un gen está prendido o apagado, se ha logrado verificar diferencias de marcas epigenéticas sobre el gen del receptor de glucocorticoides entre crías que habían sido bien cuidadas por sus madres y otras que no lo habían sido. De esta manera, este gen se encuentra marcado diferencialmente a nivel epigenético. Crías de madres poco cuidadoras tenían una marca de “gen apagado” en el gen del receptor de glucocorticoides, ausente en las crías de madres cuidadoras [7].

 

 

 

 

FIGURA 5. Cuidado materno y reactividad al estrés en la etapa adulta.

 

 

En consecuencia, las crías de madres poco cuidadoras tenían apagado este gen, importante para la respuesta a la situación de estrés, a diferencia de las crías de madres ‘buenas’, que lo tenían “encendido”. Como estas marcas epigenéticas son heredables tras la división celular, el cambio producido por el comportamiento materno genera consecuencias a largo plazo en la vida de la cría, que la acompañarán incluso durante su adultez.

 

Además de ser capaces de afectar la actividad de los genes “prendiéndolos” o “apagándolos”, como cuando en un libro se marcan capítulos específicos para ser leídos, las marcas epigenéticas son heredables; es decir, que cuando una célula se divide, la célula hija es portadora de una marca epigenética que tenía la célula madre. Y más aún, muchas marcas epigenéticas pueden pasar de una generación a otra, afectando el desarrollo de la futura población, situación que debería ser considerado a la hora de planificar los programas de salud y, más importante, a la hora de decidir como viviremos cada uno, de nuestros días.

 

EPIGENÉTICA Y ESTILO DE VIDA

 

Si bien es cierto que la identificación de mutaciones genéticas es utiliza como un biomarcador en el diagnóstico de diversas enfermedades, el medio que nos rodea y nuestros hábitos, también pueden tener consecuencias sobre la información genética y su paso hacia la siguiente generación. Hasta no hace mucho se desconocía la relación entre el medio ambiente y la epigenética, pero gracias a diversas investigaciones se ha logrado demostrar que diversos factores ambientales pueden influir en las modificaciones de histonas y ADN, modelando la cromatina de forma reversible. Es en este punto donde la alimentación adquiere relevancia. Los grupos metilo son obtenidos a través de la dieta y son donados al ADN a través de la vía del folato y la metionina. Los cambios en la metilación del ADN pueden ocurrir como resultado de los bajos niveles de folato, metionina o selenio, provocando serias consecuencias clínicas como: defectos en la formación del tubo neural, predisposición a contraer algún tipo de cáncer o a padecer arteriosclerosis.

 

El epigenoma parece ser más vulnerable a factores ambientales durante la embriogénesis, debido a que la síntesis de ADN es muy alta en aquella etapa del desarrollo. Por lo mismo la metilación del ADN, que es requerida para el normal desarrollo de los tejidos, se vuelven fundamental durante este periodo de la vida del individuo. Por lo tanto, cuando se evalúan los efectos de la influencia del entorno sobre el epigenoma, se deben considerar tanto la potencia de los estímulos (ej., cantidad y calidad de nutrientes) así como la etapa del desarrollo de la persona. De acuerdo a esto, las modificaciones epigenéticas causadas por el ambiente nutricional del embrión, feto y neonato podrían estar involucradas directamente en la etiología de enfermedades crónica en los adultos. Patrones heredables de metilación del ADN y otras modificaciones epigenéticas son establecidas durante el desarrollo en las diferentes etapas del embrión. Esto involucra diferentes mecanismos intrínsecos que también están influenciados por el ambiente uterino. El epigenotipo resultante determina finalmente la expresión de genes y por consecuencia el fenotipo del individuo.

 

Factores ambientales, toxicológicos y nutricionales, modifican el establecimiento y mantenimiento de patrones epigenéticos. Es así como en los últimos años, se ha demostrado que desórdenes comunes como la obesidad, la Diabetes Mellitus tipo II (DMT2), la hipertensión, el asma y la esquizofrenia tienen su origen en la nutrición alterada durante la gestación y la lactancia.

 

El “diseño” epigenético del embrión o feto durante su desarrollo en el útero y durante el desarrollo postnatal, está bajo la influencia del medio metabólico de la madre durante el embarazo, y de la cantidad y la calidad de nutrientes disponibles, a través de la leche materna, durante la lactancia. Además, sustancias contaminantes del medio ambiente, tales como los metales pesados e hidrocarburos aromáticos, también pueden desestabilizar el genoma y modificar el metabolismo celular.

 

El efecto de la exposición a contaminantes puede variar debido a alteraciones genéticas preexistentes que pueden predisponer a las personas a cambios epigenéticos. En varios estudios de poblaciones humanas, se ha observado que el “estilo de vida” que llevaron cuando jóvenes los abuelos puede tener variadas consecuencias fenotípicas en sus nietos. Estos efectos transgeneracionales no han podido ser explicados por mutaciones genéticas, lo que refuerza la hipótesis que pueden estar relacionados con la herencia epigenética.

 

HEREDABILIDAD Y ÉPOCA PERINATAL

 

Cada persona tiene un epigenoma único que es parcialmente heredado y parcialmente generado in utero con cambios en la vida adulta (Figura 6). Estos eventos son dinámicos y los patrones epigenéticos experimentan un proceso de borrado y reprogramación, dos veces durante la vida (Figura 7). El primer evento de borrado y reprogramación se da durante la gametogénesis. En la línea germinal primordial se borran todos los patrones de metilación y posteriormente se restablecen. El segundo evento de borrado y reprogramación ocurre durante la preimplantación, cuando el genoma se desmetila[8], con la posible excepción de los genes imprintados[9]. Después de la implantación, se restauran de novo los patrones de metilación del ADN y rápidamente se adquiere el patrón específico para cada linaje celular que conduce a la diferenciación celular. Aquí se establecen los patrones de metilación génica y específica de tejido. En estos procesos de borrado y reprogramación de los patrones de metilación, el programa epigenético se vuelve vulnerable a las alteraciones generadas por el medio ambiente. Actualmente hay evidencias que muestran la influencia del medio ambiente fetal en la enfermedad del adulto, como la obesidad y la DMT2.

 

 

 

FIGURA 6. Etapas del desarrollo en las que se pueden presentar alteraciones epigenéticas.

 

 

FIGURA 7. a) Desmetilación del ADN en el periodo pre-implantacional. B) Desmetilación del ADN el el epiblasto.

 

 

Otro momento potencialmente vulnerable para adquirir alteraciones epigenéticas que pueden afectar el sistema endocrino se presenta en la pubertad, cuando aumenta la síntesis de ADN y el crecimiento celular.

 

Algunos estudios confirman la importancia de la adecuada alimentación por parte de la madre durante el período perinatal, así como el de otros factores no nutricionales, en la predisposición al desarrollo de obesidad y DMT2 en la epata adulta del individuo. Así por ejemplo, estudios realizados con humanos y roedores han confirmado que el estrés peri­natal (el estrés materno, los bajos niveles de cuidado infantil después del parto y el abuso infantil) provoca metilación de la región promotora del gen que codifica al receptor de glucocorticoides (comentado anteriormente), esta marca epigenética se mantiene durante el resto de la vida y se manifiesta con una expresión disminuida del gen. En consecuencia, las personas expuestas a estrés perinatal tienen una mayor respuesta al estrés en su etapa adulta, lo que lleva a un mayor riesgo de enfermedad, tanto física como psíqui­ca. Además, el receptor de glucocorticoides es clave en la regulación de la adiposidad corporal, especialmente la localizada en la zona visceral. Niveles elevados de glucocorticoides se han relacionado con el desarrollo de obesidad y DMT2 (figura 8)

 

 

 

 

FIGURA 8. Condiciones de estrés maternal activan el eje  hipotálamo- Hipófisis (pituitaria) -

Adrenal  (HPA) de la madre. El Cortisol maternal pasa a la placenta y altera su morfología y tamaño.

 

 

Un estudio publicado en Nature Neurosciene mostró que factores inmunológicos transmitidos a través de la leche materna regulan la función cognitiva de los hijos. Es decir, cambios en la composición de la leche alteran el desarrollo del hipocampo y tienen efectos sobre la memoria que perduran hasta la edad adulta[10]. Estas respuestas, que se han denominado respuestas adaptativas predictivas (RAP), emergen mediante mecanismos de plasticidad del desarrollo, la cual incluye procesos epigenéticos. Dichos mecanismos parecen haber evolucionado debido a que la capacidad darwiniana se incrementa por un fenotipo preventivo adaptativo en etapas posteriores de la vida para ajustarse al ambiente. Las características fenotípicas se relacionan con aspectos particulares de la biología a lo largo de la vida, como el control metabólico, la localización de la grasa, el tipo de fibra muscular esquelética, la cantidad de miocardiocitos y nefrones, y los sistemas de control como el apetito, las respuestas al estrés y el momento de la pubertad. En conjunto, forman un fenotipo integrado que optimiza la manera en que el descendiente adulto responde a su ambiente. La alteración de las preferencias alimenticias, la propensión a la actividad física y el depósito de grasa influirá al riesgo de la persona a padecer enfermedades crónicas “no transmisibles”.

 

Debido a que las RAP dependen de los antecedentes del desarrollo y tendrán diferencias ligeras entre individuos, contribuyen a las diferencias en el riesgo de enfermedad incluso entre sujetos que, en apariencia, tienen estilos de vida muy similares en la adultez. A pesar de que las RAP han surgido para conferir ventajas adaptativas, los cambios del desarrollo realizados en la base de las predicciones en etapas más tempranas pueden resultar inadecuadas, esto se denomina disparidad del desarrollo. Por ejemplo, las señales enviadas por la madre a su descendiente pueden ser imprecisas debido a disfunción placentaria; la madre puede consumir una dieta desequilibrada que no es representativa de su ambiente nutricional real, o el ambiente pudo haber cambiado al momento en que el descendiente alcanza la adultez. En caso de surgir esta disparidad entre el ambiente predicho y real, por ejemplo, si un feto que recibe nutrición inadecuada experimenta un ambiente posnatal repleto de nutrientes, las RAP que ha realizado en etapas más tempranas de la vida ya no le confieren una ventaja física; en cambio, pueden tener efectos deletéreos, ya que el descendiente está equipado con un metabolismo enfermo para responder de manera adecuada, y por ello está en mayor riesgo de enfermedades “no transmisibles”.

 

ENTONCES…

 

Las marcas epigenéticas trans­mitidas por los padres típicamente desaparecen durante los eventos de programación molecular que ocurren en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Poco después de la fertilización, una ola de desmetilación del ADN deja al embrión con muy pocas marcas epigenéticas. Posteriormente, las células del embrión en desarrollo vuelven a metilarse a medida que se transforman en células somáticas que conforman los diversos órganos y tejidos del cuerpo. Mientras tanto, las células germinales pasan por su propia ola de eventos de programa­ción de la desmetilación y la remeti­lización, los cuales varían según el sexo del embrión en desarrollo.

 

Los investigadores han encon­trado que los efectos transgenera­cionales pueden ser el resultado de estímulos específicos en determinadas ventanas del desarrollo fetal: espe­cíficamente, en el momento en que se determina el sexo, lo cual ocurre alrededor de los días 40 – 45 para los seres humano. Se cree que los efectos observables en la tercera generación (F3) son el resultado de cambios en la línea germinal, que es la sucesión de ADN de las células germinales que pasan de una ge­neración a la siguiente. Se han identificado algunos cambios en la metilación del ADN del esperma de F3 que parecen subyacer en los efectos transgeneracionales que se observan en los animales F3.

 

Cuando una mujer embarazada se ve expuesta a un agente ambiental de naturaleza estresante, la exposición se extiende no solo a sí misma (F0) y a su hijo aún no nacido (F1) sino también a las células germinales que se están desarro­llando dentro del feto (F2). Los estudios realizados en animales han demostrado la presencia de efectos químicos que se extienden a una generación más allá: a la generación F3, la primera que no se ve direc­tamente expuesta al agente original (ver figura 9).

 

 

 

FIGURA 9. Durante el desarrollo embrionario y fetal los diferentes estímulos ambientales diseñan epigenéticamente nuestro genoma y nos programan para enfrentarnos a un mundo determinado. Sin embargo, si ese mundo no se corresponde con el que vivimos durante nuestra epata intrauterina, se producen desordenes que tarde o temprano nos provocan alteraciones fisiológicas de gravedad variable.

 

 

Asimismo, mucha de la evidencia que se ha encontra­do hasta ahora en este campo es observacional, lo que significa que aún se desconocen los mecanismos biológicos. Las opiniones científicas se inclinan fuertemente hacia las vías epigenéticas. Al pare­cer allí es hacia donde se dirige todo.

 

TEORÍA DE LOS PERIODOS CRÍTICOS

 

Basándose en estudios ontogenéticos en distintas especies de animales, se han descrito la existencia de vulnerabilidad cerebral a factores teratogénicos como una dieta deficiente o excedente de nutrientes, alcohol, drogas, estrés, etc., y se ha introducido el término de “periodos críticos” del desarrollo ampliándolo para otros órganos además del cerebro. El concepto de “periodo crítico” postula cuatro características:

 

• Se considera que abarca la etapa pre- y peri-natal. Aunque la pubertad, por los grandes cambios asociados a la maduración hormonal, también podría ser considerada como un “periodo crítico”.

• Ocurre en un lapso de tiempo relativamente corto durante la secuencia del desarrollo; pudiendo constar de horas, días semanas o meses, dependiendo de la especia así como de su longevidad.

• Cuando ocurre un estímulo endógeno o exógeno en este período, tiene efectos a largo plazo en el desarrollo o vida subsecuente.

• Este mismo estimulo tiene un efecto muy pequeño o no lo tiene cuando termina el “periodo crítico”. 

 

El concepto de “periodo crítico” comprende por tanto el tiempo que dura un proceso de crecimiento y/o maduración de los sistemas u órganos y se va a caracterizar por una taza elevada de crecimiento, división celular y apoptosis, así como el periodo durante el cual se lleva a cabo el establecimiento de funciones y valores de regulación de los órganos y sistemas. Probablemente el ejemplo de ventana crítica más conocido sea el del desarrollo del sistema nervioso bajo la influencia de hormonas tiroideas en la infancia, el cual resulta en el desarrollo de cretinismo. Es conocido que un recién nacido que carece de glándula tiroides puede tener aspecto y función totalmente normales porque ha recibido hormona tiroidea de la madre durante el desarrollo intrauterino; no obstante, unas semanas después del nacimiento, sus movimientos se vuelven perezosos, y su desarrollo tanto mental como físico se retrasa considerablemente. El tratamiento de estos pacientes en cualquier etapa significa la reanudación de un crecimiento físico normal; pero si no se lleva a cabo en los primeros meses de vida, el desarrollo intelectual sufrirá retraso permanente. Probablemente esto se deba a que el desarrollo físico de las neuronas del sistema nervioso central es muy rápido durante el primer año de vida y cualquier retraso en este tiempo produce trastornos considerables. Por lo anterior los primeros meses de vida se consideran un período crítico del desarrollo del sistema nervioso, en el cual existe una dependencia de las presencia de hormonas tiroideas.

 

OTRAS CONSIDERACIONES

 

Nuevas corrientes de pensamiento enfatizan que la herencia sobrepasa el nivel génico, por lo que no puede ser reducida únicamente a él. En este contexto se postula la existencia de cuatro sistemas o canales diferentes de herencia, todos los cuales tienen relevancia evolutiva[6]. Además del sistema de herencia genética , los otros tres son:

 

• Sistema de herencia epigenética.

• Sistema de herencia conductual.

• Sistema de herencia simbólica.

 

Como se puede apreciar, tres de los cuatro sistemas (herencia genética, epigenética y conductual) son de corte biológico, mientras que el cuarto tiene una naturaleza simbólica. Esos sistemas de herencia no genéticos (tres), que interactúan con el sistema genético como entre sí, producen variaciones fenotípicas en niveles organizativos más alto que el genómico, aunque no son genéticas, son igualmente transmitidas o heredables a las siguientes generaciones.

 

Queda claro que la teoría de la evolución está en un período de cambios, de intensa discusión, de revaluaciones, de incorporación de nuevos conceptos tanto biológicos como otros aprarentemente no biológicos. Es así como en la actualidad, el lamarckismo y epigenética proponen explicaciones novedosas para algunos efectos intergeneracionales en las poblaciones humanas que no pueden ser explicados a la luz del genocentrismo ortodoxo (figura 10).

 

Los conceptos lamarckianos, descartados por la teoría moderna de la evolución, están gozando de un resurgir con la aparición de las cada vez más complejas teorías epigenéticas de la herencia. La evidencia sugiere que los cambios epigenéticos son transmitidos de generación en generación y por lo tanto serían un mecanismo potencial por el cual las influencias medioambientales pueden ser heredadas de padres a hijos (enunciado clave de la evolución lamarckiana). De esta manera ha surgido la teoría evolutiva de la síntesis entendida como una expansión de la teoría sintética moderna de principios del siglo XX, una renovación de la misma en un proceso que probablemente tome décadas hasta completarse.

 

 

 

FIGURA 10. Lamarck y epigenéticos

 

 

OTROS DATOS IMPORTANTES

 

Siempre hemos diferenciado claramente entre evolución cultural y evolución biológica. La primera es rápida, aumenta con la experiencia y el aprendizaje, crece exponencialmente y en ninguna especie es tan intensa y tan potente como en los humanos. La evolución biológica, por otro lado, es lenta, aumenta con las mutaciones y la exposición a circunstancias cambiantes, crece aritméticamente y los seres humanos somos una especie más, con condicionamientos parecidos a los otros mamíferos con distribución amplia, salvo en lo que respecta a nuestra reciente capacidad de “jugar” con nuestros propios genes. La evolución cultural se fundamenta en la comunicación, ya sea en la familia, el sala de clases o los medios de comunicación, y aquí incluyo desde un grafiti de un baño público a una enciclopedia Universal hermosamente ilustrada. La evolución biológica, por su parte, se basa en la información genética y epigenética. 

 

La separación entre evolución cultural y biológica parecía nítida, pero un estudio publicado en Nature Neuroscience[7], ha revelado algo totalmente inesperado e impactante. Según este artículo, los ratones pueden transmitir biológicamente una memoria traumática a su descendencia.

 

En el estudio ratones macho fueron expuestos a una sustancia con olor característico, la acetofenona, al mismo tiempo en que se les daba una descarga eléctrica. Al cabo de un tiempo, bastaba con poner en la cámara una gota de acetofenona para que se quedasen inmóviles y temblando, podríamos sospechar que los ratones estaban esperando el golpe eléctrico. Posteriormente se evaluó a la descendencia de los ratones expuestos a acetofenona y descargas eléctricas. Cabe señalar que los individuos que formaban parte de la descendencia nunca habían estado expuestos al olor de la acetofenona antes del momento en que les tocó a ellos pasar la prueba. Lo llamativo es que estos ratones  mostraban un aumento de la respuesta a este olor, temblando de una forma clara, muy diferente al compararla con el comportamiento de ratones descendientes de ratones que bien habían sido condicionados para un olor diferente o que no habían sido sujetos a ningún tipo de  condicionamiento.

 

La acetofenona es detectada por un tipo de proteína receptora olfatoria, la M71, que a su vez  está codificada por el gen Olfr151. Los estudios encontraron que el grupo experimental tenía más moléculas receptoras y más neuronas receptoras olfatorias para la acetofenona y que confluían en glomérulos olfatorios más grandes en las zonas dorsales y mediales del bulbo olfatorio, en comparación con los individuos controles. Esto puede sugerir la base anatómica para el aumento de la sensibilidad olfatoria observado en los test de comportamiento.

 

Se ha propuesto que cambios epigenéticos podrían ser los responsables de la permanencia de estas memorias a través de generaciones.  De hecho, el gen Olfr151 se encontró hipometilado en los espermatozoides provenientes de los ratones que fueron condicionados a la acetofenona, a diferencia  de los espermatozoides de ratones controles. Menor metilación implica mayor transcripción. Es interesante que el mismo patrón de hipometilación se observó en los descendientes de los ratones condicionados.

 

FECUNDACIÓN IN VITRO

 

Se han descrito la existencia modificaciones epigenéticas en embriones de roedores cultivados in vitro, durante procedimientos de fertilización asistida. Estas modificaciones epigenéticas alteran el patrón de la expresión de algunos genes y con ello el desarrollo de los animales. De igual manera, en humanos, se ha evaluado la aparición de ciertas anomalías con alteraciones en el patrón de metilación del ADN durante la realización de técnicas de reproducción asistida. Al respecto, en 1995 la Medical Research Council[8] publicó un estudio que recogió los datos del primer año de vida de todos los niños nacidos entre 1978 y 1987. Los niños nacidos por fecundación asistida (FIV), cuando se compararon con los concebidos de forma natural, presentaban un aumento, si bien bajos en términos estadísticos, altos en términos humanos, de malformaciones congénitas graves, aumento de secuelas neurológicas, como retraso mental y graves defectos de visión y un riesgo elevado de nacimiento prematuro (con las secuelas que le caracterizan). En cifras globales un 10% de los niños nacidos por FIV presentaban disfunciones, frente a menos del 5 % de los engendrados naturalmente. A modo de ejemplo, el estudio mostró que el síndrome de Angelman es más frecuente en los niños nacidos por fecundación in vitro (FIV) que en el resto de la población.[9].

 

A MODO DE RESUMEN

 

La regulación epigenética de la transcripción de los genes se basa en cambios como metilación del ADN y modificaciones covalentes en las histonas durante las etapas tempranas de la vida del individuo y no en cambios en la secuencia de ADN. El epigenoma de una célula constituye un historial de su ambiente durante el desarrollo. Cuando el ambiente cambia durante nuestra vida y no es igual al ambiente en el que nos desarrollamos, el riesgo de enfermedades aumenta. Estos mecanismos se conocen como: “epigenéticos” y son heredables. Hasta hace no mucho tiempo se pensaba que las enfermedades dependían únicamente de la interacción entre los genes y el ambiente en el momento actual o como consecuencia de la evolución. En la actualidad se sabe que también la historia epigenética del individuo juega un papel importante. (ver figura 4.19).

 

 

 

 

FIGURA 4.19. Bases biológicas y mecanismos de adaptación al ambiente cambiante en diferentes escalas temporales. El genoma de un individuo es producto de la selección natural que ocurrió en ambientes ancestrales. Existen además adaptaciones durante el desarrollo de acuerdo con el ambiente en la etapa temprana. Finalmente los mecanismos homeostáticos reversibles son capaces de hacer frente a los cambios de poca duración encontrándose limitados por las condiciones impuestas por la genética y el desarrollo. Las condiciones actuales pueden no ser compatibles con la condición fenotípica del individuo, haciéndolo más propenso a enfermedades.

 

 

LECTURAS RECOMENDADAS

 

< >Tollefsbol T. Handbook of Epigenetics. The New Molecular and Medical Genetics. Elsevier 2011. < >Weaver., Ian C G et al., Epigenetic programming by maternal behavior. Nature neuroscience volume 7, number 8, Pag. 847. August 2004.Rodenhiser D y Mann M. Epigenetics and human disease: translating basic biology into clinical applications. CMAJ  January 31, 174(3),  2006 

 

 

 

 

[6] Ian C G Weaver, Nadia Cervoni, Frances A Champagne, Ana C D'Alessio, Shakti Sharma, Jonathan R Seckl, Sergiy Dymov, Moshe Szyf and Michael J Meaney.  Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neuroscience 7, 847 - 854 (2004) 

 

 

[7] Bale, T. L., Picetti, R., Contarino, A., Koob, G. F., Vale, W. W., & Lee, K.F. (2002). Mice deficient for both corticotropin - releasing factor receptor 1 (CRFR1) and CRFR2 have an impaired stress response and display sexually dichotomous anxiety-like behavior. The Journal of neuroscience, 22(1), 193-9.

 

[8] La desmetilación del ADN se produce tanto en las plantas y mamíferos ,y requiere enzimas y reacciones capaces de quitar el grupo metilo situado en el anillo pirimidina de la citosina. A la fecha no ha sido encontrada una enzima capaz de romper el fuerte enlace carbono -carbono directamente de la citosina. Sin embargo, puede llevarse a cabo a través de una serie de reacciones de desaminación y/u oxidación.

 

 

[9] La mayoría de los genes son expresados independientemente de su origen parental. Sin embargo, un número reducido de ellos son regulados y transcritos en una manera mono-alélica. Para estos genes, denominados genes imprintados (marcados), su patrón de expresión y regulación es dependiente de su origen parental, es decir, se comporta de una manera distinta si su origen es paterno o materno. Para estos genes existen mecanismos específicos de control que aseguran su correcta expresión.

 

[10] S. L. Parylak et al.,  Mother's milk programs offspring's cognition. Nature Neuroscience 17, 8–9 (2014). DOI:10.1038/nn.3611

 

[11]  Jablonka, E., y Lamb, M. Evolution in four dimensions. Genetic, epigenetic, behavioral, and symbolic variation in the history of life. Cambridge, Mit press. 2005.

 

[12] Brian G Dias & Kerry J Ressler. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience 17, 89–96 (2014). doi:10.1038/nn.3594.

 

[13] Verlaenen, H., Cammu, H., Derde, M.P., Amy, J. (1995) ― MRC Working Party on     Children Conceived by In vitro Fertilisation‖. J. Obstet. Ginecol. 86, 906-910.

 

 

[14] El síndrome de Algelman está asociado a un área de unos 4 millones de pares de bases, en el cromosoma 15. Esta región está ausente en aproximadamente un 70% de las personas que padecen este síndrome. Aunque la supresión parece ser extremadamente pequeña, es significativa, dado que incluye un gen implicado en la vía de la ubiquitina conocido como UBE3A. Este gen esta apagado en el cromosoma de origen paterno, por lo que solo se expresa el de origen materno, Por ello la deleción de este gen en el cromosoma 15 de origen materno deja al individuo si ese gen.